Dr. Köster, Johannes

Prof. Dr. Schramm, Alexander

Die jüngsten Fortschritte in der molekularen Biotechnologie haben die Diagnose und Behandlung von Krebspatienten grundlegend verändert. Die Entwicklung gezielter Therapien hat bei den meisten Krebsarten die Lebenserwartung und Lebensqualität der Patienten erhöht. Die Vorhersage der Behandlungseffizienz und die Auswahl der für jeden Patienten optimalen personalisierten Therapie bleibt jedoch eine Herausforderung für den Arzt. Vor allem die Entwicklung von Therapieresistenz und intratumouraler Heterogenität begrenzen erfolgreiche langfristige Remissionen und Heilungen. Die frühzeitige Vorhersage von Therapieresistenz oder einem Rückfall gilt daher als entscheidend für eine weitere Verbesserung des Therapieergebnisses. Die Identifizierung von Merkmalen, die als Biomarker bezeichnet werden und die aus Patientenproben durch Hochdurchsatzanalysen gewonnen werden, ist ein wichtiges Mittel, um dieses Ziel zu erreichen. Das Projekt C1 baut und optimiert Modelle für klinisch relevante Entscheidungen in der Onkologie, indem es Merkmale aus hochdimensionalen Merkmalsräumen aus Rohdaten, die auf verschiedenen molekularen Plattformen erstellt wurden, auswählt.

In der Vergangenheit ermöglichte die hochparallele ("Next Generation") DNA-Sequenzierungstechnologie Forschern mit Zugang zu spezialisierten Sequenzierungs-Kerneinrichtungen, tumorspezifische Mutationen zu entdecken. Da die Kapazität der DNA-Sequenzierung weiter steigt und die Kosten immer schneller sinken, als die Rechenleistung und der Speicher Schritt halten können, sind neue algorithmische Paradigmen für die Analyse sehr großer genomischer Datensätze erforderlich. Im Projekt C1 untersuchen wir neue Algorithmen, um relevante Merkmale für die Biomarkererkennung aus Ganzgenom-Datensätzen im Bereich von 10-100 Terabyte auf Standard-Hardware zu extrahieren, indem wir die Sequenzdaten streamen und mit neuartigen String-Hashing-Methoden nach Merkmalen von Interesse filtern.

Jüngste Entwicklungen in der Nanoporen-Sequenzierung sind die Demokratisierung der DNA-Sequenzierung und der Genomanalyse. Die neuen Nanoporen-Sequenzer sind von vergleichbarer Größe wie ein USB-Stick, kostengünstig und können ohne spezielle Laborausrüstung eingesetzt werden. Während die Nanoporen-Sequenzierung derzeit einen geringeren Durchsatz und höhere Fehlerraten als etablierte Technologien bietet, hat sie das Potenzial, die DNA-Sequenzierung und die anschließende genomische Analyse zu einem Gut zu machen. In der Onkologie ist die Vision, dass die Nanoporen-Sequenzierung zusammen mit nicht-invasiven Patientenüberwachungstechniken wie "Flüssigbiopsien" aus Blut oder Urin den Nachweis kleiner Mengen zirkulierender Tumor-DNAs ermöglicht, was eine genaue Beurteilung des Patientenrisikos und der Therapiemöglichkeiten ermöglicht. Im Prinzip wäre eine solche Bewertung bei moderater Serienausstattung, d.h. Sequenzer und Laptop oder Embedded System, jederzeit und überall möglich.

Damit diese Vision Wirklichkeit werden kann, müssen mehrere Herausforderungen bei der Datenanalyse bewältigt werden: Neben den Einschränkungen durch die geringe Stichprobengröße n im Vergleich zur hohen Dimensionalität p des Merkmalsraums (n << p-Problem) schaffen die cyberphysikalischen Systeme zur Nanoporen-Sequenzierung neue Ressourcenbeschränkungen: Die Rohdaten, die durch diese neue Technologie erzeugt werden, sind ein großvolumiges hochfrequentes Signal von Ionenströmen, das sich nur schwer direkt in eine DNA-Sequenz übersetzen lässt. Um Tumor-Fingerabdrücke oder Biomarker zu identifizieren, die auf der Verfolgung von aus Tumoren gewonnenen Nukleinsäuren basieren, sind daher entweder bessere Methoden für den DNA-Basenabruf aus Ionenströmen erforderlich, oder es muss eine andere Darstellung der Tumor-Fingerabdrücke, wie beispielsweise Merkmale im Signalraum, berücksichtigt werden. Wir werden beide Wege parallel verfolgen und uns insbesondere mit neuen Merkmalen befassen, die sich aus einem diskretisierten komprimierten Ionenstromsignalraum ergeben.